Údolí Quebrada de Humahuaca sleduje hlavní linii incké kulturní stezky (Camino Inca) podél Rio Grande od jejího pramene na chladných náhorních plošinách And až k jejímu soutoku s Rio Leone asi o 150 km jižněji. V údolí se nacházejí četné důkazy o funkci této stezky jako hlavní obchodní cesty v minulých 10.000 letech. Jsou zde stopy prehistorických komunit lovců-sběračů, Říše Inků v 15. až 16. století a boje za nezávislost v 19. až 20. století.